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彤心飞传是“心在线”与医院心脏科刘彤教授、郑州医院心内科谷云飞教授合作推出的一档深度资讯新专栏。将由刘彤教授从JACC、Circulation、EHJ、NEJM、JAMA、Lancet等国际权威杂志提供的海量信息中，每周精选出一篇最贴合国内临床现状、最能满足国内心脏科医生需求、最有指导意义、极富争议性等热点话题，由谷云飞教授整理文献资料，传达出最准确的关键点，再由刘彤教授给出精彩点评。在这里，你还可以听到谷云飞教授和刘彤教授的声音，绝对堪称美妙的享受哦。
五十多年来，维生素K拮抗剂华法林是心房颤动患者长期抗凝治疗的唯一选择。部分接受华法林治疗的患者出现与过度抗凝相关的慢性肾病（CKD）恶化进展和急性肾损伤（AKI），即华法林相关性肾病[1,2]。自年以来，4种非维生素K口服抗凝剂（NOACs）获批使用，目前推荐多数房颤患者优先选择NOACs抗凝治疗[3]。尽管在随机对照试验和观察性研究[4-6]中广泛探究了NOACs对卒中和出血结局的影响，但对肾功能的影响在很大程度上被忽视。
目前的证据提示NOACs在对肾功能的保护方面优于华法林。最近对RE-LY和ROCKETAF研究的事后分析表明，与华法林相比，应用达比加群和利伐沙班的患者，eGFR下降更慢[7,8]。这种差异可能反映了不同药物之间药理学机制的差异。华法林抑制维生素K依赖性蛋白质基质γ-羧基谷氨酸，因此可能促进肾血管钙化和肾脏疾病的进展[9-11]。相比之下，由于Xa因子和凝血酶已被证实与血管炎症相关，而NOACs可以抑制这些凝血因子而具有潜在的肾脏保护作用[12,13]。
NOACs的肾脏保护作用并未明确证实，因为在临床研究中除eGFR下降外，未评估其他肾脏指标情况，而一些分析结果仅限于长期随访患者，可能存在部分患者因出现肾功能不全而退出试验，因此以上RCT可能对肾功能不全估计不足[7,8]。目前只有一项观察性研究[14]比较了达比加群和华法林治疗过程中发生AKI的风险，发现服用达比加群的患者发生AKI的风险较低。因此，目前需要更多研究来评价NOACs对房颤患者肾脏功能的影响。
近日发表在《美国心脏病学会杂志》（JACC）的一项研究[15]使用eGFR下降≥30%、血肌酐水平升高两倍、AKI和肾功能衰竭四项指标评估了达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及华法林对房颤患者肾脏功能的影响。
研究入选了例于年至年接受上述四种抗凝药物治疗的非瓣膜性房颤患者，平均治疗随访时间为10.7±9月，随访期间平均接受2.5±2.6次肌酐检测。四组患者在平衡基线资料后的临床特点见图1。基线特征的最大标准平均差异10%。
图1.四组患者IPTW平衡前后的基线资料。
eGFR下降≥30%、血肌酐水平升高两倍、AKI和肾功能衰竭四个终点事件发生率每人年分别为17.03、2.33、8.5和0.97。2年随访期结束时四个终点事件累积发生风险为24.4%、4.0%、14.8%和1.7%。平衡基线资料后不同药物肾功能不良事件的K-M曲线及累积风险见图2。
图2.不同抗凝药物使用后四种临床肾脏结果的累积风险。
将3种NOAC合并后与华法林相比，NOAC可降低eGFR下降≥30%（HR0.77，95%CI0.66~0.89）、血肌酐水平升高两倍（HR0.62，95%CI0.40~0.95）、AKI风险（HR0.68，95%CI0.58~0.81）。将3种NOAC分别与华法林对比的结果如下：达比加群可降低eGFR下降≥30%（HR0.72，95%CI0.56~0.93）和AKI（HR0.55，95%CI0.40~0.77）发生风险；利伐沙班可降低eGFR下降≥30%（HR0.73，95%CI0.62~0.87）、肌酐升高两倍（HR0.46，95%CI0.27~0.75）和AKI（HR0.69，95%CI0.57~0.84）发生风险；而阿哌沙班未能降低上述风险，具体见图3。
图3.3种NOAC分别与华法林对比后四项肾脏功能恶化指标的相对风险。
亚组分析将华法林使用者分为INR值3、2~3和2组，分别与NOAC对比发现，INR值3的患者其eGFR下降≥30%、肌酐升高两倍及AKI的发生风险明显升高。相比于华法林组INR值2~3和INR值2的患者，使用NOAC的患者各种肾功能恶化终点的风险降低，具体见图4。
图4.华法林使用组INR值不同亚组与NOAC对比对于肾功能影响情况。
上述研究结果提示，房颤患者接受口服抗凝药治疗后出现肾功能下降情况较为普遍，NOAC，尤其是达比加群和利伐沙班在降低肾功能恶化风险方面或许优于华法林。
图5.不同抗凝药物对于肾功能影响的对比以及可能机制。
刘彤教授点评
全球人群中8%~16%存在慢性肾脏疾病（CKD），是目前全球疾病负担前十之一。CKD主要预防措施之一是避免肾*性药物。临床实践中，CKD和房颤常常合并存在，增加患者的卒中和出血风险。近期一些研究显示，口服华法林存在潜在的肾*性，即华法林肾病，其可能的原因是导致肾小球出血，进而引起肾小管阻塞和肾小管上皮损伤，此外华法林还可能通过导致血管钙化引发肾损伤。目前NOAC广泛应用于临床，了解其对房颤患者肾功能的影响十分重要。
本研究是来自美国近1万非瓣膜性房颤患者的真实世界研究，评估了临床上三种NOAC与华法林相比对房颤患者急性和慢性肾脏疾病风险的影响。结果显示，与华法林相比，达比加群和利伐沙班明显减少肾脏损伤风险，而阿哌沙班并不能减少肾脏事件发生。此外，研究还发现服用华法林的房颤患者INR3时，肾损伤风险明显增加。
另外值得注意的是，无论服用哪种口服抗凝药物，随访期内患者的肾功能均有一定程度的下降，提示我们对于服用口服抗凝药物的房颤患者，应定期监测肾功能，肾功能明显下降的患者如果服用华法林可考虑换用达比加群或利伐沙班，如果服用NOAC可考虑减量。
研究的局限性如下：1）研究为回顾性真实世界研究，混杂因素较多，但研究者都做了相应匹配，以减少其他混杂因素对结果的影响；2）研究中血肌酐的检测频度是预先设定的，肾功能不全和服用华法林的患者检测频率会多一些，但是eGFR和血肌酐研究终点是选择最后一次检测结果；3）研究平均随访时间较短，约10.7个月；4）由于肾功能衰竭发生例数较少，研究无法得到各组间的差异。因此，今后需要进一步研究华法林相关肾病的发生机制和易感人群，在临床实践中
