作者：金正扬梁春医院心内科
点评专家：于向东教医院心内科专家点评点评专家：于向东教医院心内科副主任医师，医学硕士。天津心脏学会心律学分会常务委员，冠心病分会委员。主要从事冠心病介入和心脏植入装置的植入与随访，承担多项课题，发表论文多篇。//////////
新冠肺炎自其爆发以来，全世界无论是经济还是文化都受到了前所未有的挑战和冲击，而合并心血管疾病的患者其新冠肺炎的发病率和死亡率明显高于普通人群，这就迫切的需要一种药物或者治疗方式来改善合并心血管疾病的新冠肺炎患者的预后和临床结局。
免疫抑制治疗是一个探索方向。既往研究证实白细胞介素-1受体拮抗剂能改善脓*症、器官功能障碍或炎症加重患者的预后，高剂量阿那白滞素能够降低患者的炎症水平，改善患者的呼吸功能，这就是探索SARS-CoV-2感染合并心血管疾病患者免疫调节治疗的思路来源。同样，从JUPITER研究提示他汀治疗可以降低LDL－C和炎症指标，到CANTOS研究证实单纯抗炎症治疗可以减少冠心病患者的心血管事件，再到COLCOT研究探索小剂量秋水仙碱在心肌梗死后的成本效益，心血管疾病选择免疫调节尤其免疫抑制治疗也并不为奇。本研究通过对合并心血管疾病的患者进行卡那单抗的相关治疗发现，随着时间的延长和药物剂量的增加，观察到了改善临床结局的趋势。从现有研究结果来看，治疗探索的方向是正确的，但鉴于研究人群样本量过少，观察时间尚短，研究结论的真实性和普遍性目前还不能肯定。期待更多更好更大规模的研究来揭开真实世界的面纱。
自去年新型冠状病*（SARS-CoV-2）爆发肺炎以来，很快成为了全球大流行。包括激素在内的多种治疗方法对其都缺乏较好疗效。尽管新冠肺炎为呼吸道疾病，但在合并心血管疾病的患者中发现有更高的发病率和死亡率。此外，在因新冠肺炎死亡的患者中同样发现了较高水平的肌钙蛋白和NT-proBNP（N-terminalpronatriureticbrainnatriureticpeptide，NT-proBNP），某些患者表现出了高度炎症状态，这些改变造成了非缺血性的心肌永久损伤。因此，通过减弱有害的细胞因子反应来对抗炎症状态具有改善临床结果的潜力。
有一项随机对照研究发现白细胞介素-1受体拮抗剂能改善脓*症、器官功能障碍或炎症加重患者的预后。意大利正在进行的一项回顾性研究发现，与单独的标准治疗或低剂量阿那白滞素（每天两次，每次mg）相比，接受高剂量阿那白滞素（平均持续时间为9天，每天两次，每次5mg）治疗的患者CRP（C-reactiveprotein，CRP）较低，呼吸功能改善。卡那单抗是一种完全中和白介素-1β的人单克隆抗体，具有线性剂量依赖性药代动力学和长达26天的清除半衰期，被批准用于治疗自身免疫炎症性疾病，该研究假设卡那单抗将缩短患者康复时间。
SARS-CoV2作为细胞表面或细胞内部先天免疫受体识别的初始病原相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMP）。这些受体整合到炎症体中。通过活性氧传递信号也导致NK-КB活化，增加前白介素1β的转录。炎症体介导的前白介素-1β的裂解导致系统性释放活性白介素-1β。白介素-1β驱动其自身的表达和其他趋化因子和细胞因子的产生，包括白介素-6，所有这些都可导致巨噬细胞的进一步活化，并可能导致血管炎症、内皮功能障碍和心肌损伤。卡那单抗可能通过阻断白介素-1β来减弱这种反应。
图1.SARS-CoV2相关心肌损伤的推测机制与卡那单抗的可能有益作用研究背景AHA｜ThreeC该研究是一项前瞻性、双盲、随机对照的II期研究，旨在评估卡那单抗能否预防新冠肺炎相关心肌损伤和炎症加重导致的患者进行性心力衰竭和呼吸衰竭。共招募了45名患者，第一位患者于年4月28日被随机分组，研究将在大约7个月内完成。患者必须有新冠肺炎阳性的上呼吸道标本记录，肌钙蛋白99%的参考上限，NT-proBNP或BNP（Brainnatriureticpeptide，BNP）大于参考上限，CRP50mg/L（5mg/dL）。重要的排除标准包括心肌梗死、不受控制的全身细菌感染、机械通气超过48小时或需要机械循环支持的血液动力学不稳定患者。
研究终点AHA｜ThreeC主要有效性终点是随机分组到出现临床改善的时间，定义为从随机分组到在七个类别顺序量表上改善两个点或者出院的天数，以先发生者为准。
次要终点是第28天的全因死亡率。探索性终点包括非插管患者对机械通气的需求、插管患者机械通气的持续时间、截至第28天的临床状态（按顺序分级）、第90天和第天的死亡率、重症监护病房和住院时间、对机械循环支持的需求、截至第28天或直至出院的PaO?/FiO?趋势、截至第28天或直至出院的序贯性器官衰竭评估（SOFA）评分的变化，肌钙蛋白和炎症标志物（CRP和铁蛋白）的变化、左心室射血分数的变化（在第-3-0天、第14天和第90天测量）、第14天NT-ProBNP或BNP的变化（如果仍住院）以及SARS-CoV-2呼吸样本阴性的时间。
表1.评估终点的顺序量表
研究设计AHA｜ThreeC登记的患者将采用1:1:1的分配比例进行随机分配。医院和患者在登记时是否插管进行分层。总体而言，15名受试者将接受mg静脉注射卡那单抗，15名受试者将接受mg静脉注射卡那单抗，15名患者将接受安慰剂输注。在之前的第三阶段实验中，在CAPS中，高达mg的剂量是安全耐受的。因此，mg和mg都在第二阶段研究中进行评估，包括退烧药、与继发感染相关的抗生素、与新冠肺炎相关的抗病*药、皮质类固醇、恢复期血浆的使用和其他免疫抑制剂在内的合并用药将在基线时和之后每天收集，直到第7天、第14天、第21天和第28天。在登记和随机治疗（第0天）后，每天评估顺序量表，直到出院，也在第14天、第21天、第28天、第90天和第天评估。
图2.实验设计研究结果AHA｜ThreeC大多数患者（73.3%）为男性，10例（22.2%）在基线时已经插管。高敏感肌钙蛋白T轻度升高（22ng/L，Q，Qng/L），CRP明显升高（15.3mg/dL，Q.1，Q.5mg/dL）。主要终点在接受mg静脉注射和安慰剂注射的患者中没有明显不同（RRR1.20，95%CI0.47-3.03）。28天时，7例患者死亡，包括3例安慰剂患者，1例接受mg静脉注射卡那单抗治疗，3例接受mg静脉注射卡那单抗治疗。在第28天,患者接受mg静脉注射卡那单抗与安慰剂相比有改善的趋势（RRR2.15，95%CI0.91-5.11）。在第28天，16名安慰剂治疗的患者中有11人（68.8%）临床改善，而15名接受mg静脉注射卡那单抗的患者中有14人（93.3%）（P=0.17），14名接受mg静脉注射卡那单抗的患者中有11人（78.6%）（P=0.69）临床改善。
表2.三组患者基线特征图3.14天时主要终点的临床改善图4.28天时探索性终点的临床改善研究结论AHA｜ThreeC在心脏损伤和炎症加重的患者中，接受卡那单抗和安慰剂治疗的患者14天的预后没有显著差异。在第28天，观察到mg静脉输注卡那单抗有改善临床结局的趋势。这项盲法、随机对照实验旨在作为概念研究以期证明白介素-1β拮抗作用能否抑制出现心肌损伤和炎症加重的患者对SARS-CoV-2感染的有害的自身炎症反应。该研究将有助于指明是否应该在更大规模的临床实验中研究针对先天免疫系统的不适当激活，以提高新冠肺炎和心肌损伤患者的存活率。
参考文献
ShengCC,SahooD,DugarS,PradaRA,WangTKM,AbouHassanOK,BrennanD,CulverDA,RajendramP,DuggalA,LincoffAM,NissenSE,MenonV,CremerPC.CanakinumabtoreducedeteriorationofcardiacandrespiratoryfunctioninSARS-CoV-2associatedmyocardialinjurywithheightenedinflammation(canakinumabinCovid-19cardiacinjury:ThethreeCstudy).ClinCardiol.Aug24;43(10):–63.doi:10.2/clc..Epubaheadofprint.PMID:;PMCID:PMC.
团队介绍医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
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