近来，多位专家从不同角度探讨了SGLT-2i对于心力衰竭的作用。年EMPEROR-reduced研究结果公布，SGLT-2i与心衰，可谓越走越近。随着更多临床研究的开展，SGLT-2i与心衰的相关性也越来越明晰，SGLT-2i将带来广泛的心衰获益。
01从根皮苷到SGLT2i·起源
根皮苷（Phlorizin）于多年前从果树皮中分离到，随后，人们陆续发现，摄入大量根皮苷后会产生尿糖、根皮苷会抑制肾小管对葡萄糖的重吸收、根皮苷对肾脏葡萄糖转运蛋白的亲和力是葡萄糖的0~倍——这是研究根皮苷治疗糖尿病的开端。
然而，根皮苷在体内极易水解成根皮素和葡萄糖，本身不能药用，常作为药物合成的先导化合物。目前，大多数钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）都是在根皮苷基础上研发而来，最广为人知的有恩格列净（empagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）和卡格列净（canagliflozin）。
图1.根皮苷
图2.广为人知的SGLT2i的结构式，从左到右依次为达格列净、卡格列净、恩格列净
今天临床中常用的SGLT-2i均在近10年陆续上市，并被熟知，随着大量临床研究的公布、SGLT-2i的不同适应证正在被陆续写进指南，这一类药物已然与每位内分泌、心血管、肾脏医生的日常临床息息相关。
02SGLT-2i心衰·初现
当年EMPA-REGOUTCOME试验[1]结果揭晓之时，SGLT-2i就注定会自此成为万众瞩目的焦点。这一具有划时代意义的降糖药物心血管结局研究（CVOT）的结果显示，对于心血管（CV）事件危险较高的2型糖尿病（T2DM）患者，在标准治疗基础上追加恩格列净，可显著降低由CV死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中组成的复合终点的风险达14%，其中CV死亡降低38%。此外，恩格列净还显示出了显著的心力衰竭（简称心衰）获益——减少因心衰引起的住院（HHF）35%。
EMPA-REGOUTCOME结果的公布，首次将SGLT-2i与心衰紧密联系在了一起。在随后结束的其他几项SGLT-2iCVOT也看到了减少心衰事件的现象，分别为CANVASprogram试验[2]、DECLARE-TIMI58试验[3]、VERTIS-CV试验[4]。而且，在真实世界研究中，也观察到了SGLT-2i可带来大致相似的心衰获益。
只是，这些研究均以T2DM为受试者，心衰患者只占少数，难以充分论证SGLT-2i在慢性心衰治疗中的确切疗效。不必担心，对SGLT-2i的研究必须是一项系统工程。
03心衰疗效得到印证·明晰
年，SGLT-2i的首个心衰结局试验DAPA-HF[5]结果公布，为心衰的药物治疗提供了新思路。之后，年EMPEROR-Reduced结果揭晓，再次论证了SGLT-2i在慢性心衰中的治疗价值。
EMPEROR-Reduced试验[6]采用随机双盲安慰剂对照设计，共纳入例NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级、左心室射血分数（LVEF）≤40%的慢性射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）患者，其中49.8%合并T2DM，中位随访时间16个月。医院的王祖禄教授评价，“从试验设计和排除标准可以看出，EMPEROR-Reduced做得非常细致，跟DAPA-HF相比，特意把一些严重的心衰患者也入组到其中”。
图3.EMPEROR-Reduced试验设计
EMPEROR-Reduced试验主要终点显示，恩格列净可以使慢性HFrEF患者的CV死亡或HHF的相对风险降低25%，绝对风险降低5.2%，每治疗19个患者就有1个获益。无论是否合并T2DM，恩格列净组的获益幅度均相同，获得了非常理想的阳性结果。
图4.EMPEROR-Reduced试验主要研究终点：恩格列净可使CV死亡或HHF的整体风险降低25%
进一步分析显示，与安慰剂组相比，恩格列净组总的HHF减少30%（P＜0.），CV死亡虽有下降趋势，但未达到统计学显著性差异；恩格列净组估计肾小球滤过率（eGFR）下降速度显著低于安慰剂组，严重不良肾脏事件风险较安慰剂组降低50%。本研究所有预设的主要终点、次要终点都达到了显著性，得到了非常可喜的结果，进一步证实了SGLT-2i在心衰治疗中具有重要应用价值。
图5.关键次要终点-总HHF（左）和关键次要终点-eGFR下降斜率（右）
通过亚组分析，可以发现，恩格列净对CV死亡或HHF的改善，不会受基线患者特征的影响——无关糖尿病状态、年龄、性别、人种、肥胖与否、肾脏水平，以及心衰的病史、病因、分级和生理学特性。基线药物治疗是大家都