点评上海交通大医院陶蓉教授
研究背景ACCVIRTUAL
心力衰竭是各种器质性心脏病的终末阶段，影响超过全球万人，是65岁以上人群住院和再入院的主要原因，严重威胁着人类健康，其中约一半以上患者存在左室收缩功能降低。随着药物研发的开展的大型心衰临床试验结果的公布，越来越多的新药投入临床应用，包括ARNI、SGLT2抑制剂、鸟苷酸环化酶调节剂等，使心衰患者的预后得到了明显改善。但目前临床暂缺乏能够直接改善心肌收缩功能、并改善心衰预后的治疗策略。
omecamtivmecarbil是一种选择性心肌肌球蛋白激活剂，可显著改善射血分数降低的心衰（HFrEF）患者心脏结构和功能，并可降低心率和NTproBNP水平。AHA年会上公布了GALACTIC-HF的研究结果，显示omecamtivmecarbil可降低EF≤35%的心衰患者心衰事件和心血管死亡的发生。但对于不同射血分数的患者，其治疗效果是否有所差异，既往尚无相关研究。研究设计ACCVIRTUAL
GALACTIC-HF是一项国际性、多中心、随机双盲、安慰剂对照、事件驱动的III期临床试验。入组患者为NYHAII-IV，LVEF≤35%、BNP≥pg/ml或NTproBNP≥pg/ml，或一年内因心衰住院或急诊就诊的门诊和住院慢性心衰患者，将其随机分组，分别予以不同剂量omecamtivmecarbil（25、37.5或50mgbid）或安慰剂治疗。研究主要终点是心血管死亡或首次心衰事件的复合终点，次要终点包括心血管死亡、KCCQ总症状评分改变、首次心衰入院事件以及全因死亡。
本研究根据LVEF值，将患者分为≤22%，23-28%，29-32%，≥33%四组，分析各组患者主要终点和次要终点的发生情况，并比较omecamtivmecarbil在EF不同患者中的治疗效果。研究结果
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研究共纳入名患者，中位随访时间21.8个月（四分位间距为15.4-28.6月）。纳入分析患者79%为男性，78%为白人，平均年龄65岁，平均收缩压mmHg。其中omecamtivmecarbil共例患者，主要终点事件发生率37.0%，安慰剂组共人，主要终点发生率39.1%（HR0.92，95%CI0.86-0.99，p=0.）。按EF分层后，在安慰剂组，EF≤22%的患者较EF≥33%者主要终点发生风险增加近1.8倍，而EF是影响omecamtivmecarbil治疗效果的最重要因素。对于基线期EF越低的患者，omecamtivmecarbil组较对照组治疗效果越好：基线EF≤22%的患者，与EF≥33%的患者相比，其治疗后主要终点事件发生风险降低的程度增加了17%（interactionp=0.），其中在EF≤22%的患者中，omecamtivmecarbil组主要终点发生率为28.3%，对照组为35.6%（HR0.83，95%CI0.73-0.95）；而在EF≥33%患者，omecamtivmecarbil组主要终点发生率为20.5%，对照组20.0%（HR0.99，95%CI0.84-1.16）。与此同时，主要终点事件的绝对降低程度随着EF的降低而增加（EF≤22%患者的绝对风险降低：每例患者年7.4个事件；3年需要治疗的人数=11.8），而EF处于最高分位的患者，omecamtivmecarbil治疗并不能显著降低终点事件的发生。
次要终点方面，EF对于omecamtivmecarbil治疗效果的影响，主要体现在心衰事件和心衰再入院方面，而对于心血管死亡、全因死亡和KCCQ评分无显著影响。此外，在EF更低的患者，治疗后NT-proBNP水平亦降低更多。研究结论
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omecamtivmecarbil可降低HFrEF患者再发心衰或心血管死亡复合终点的发生率，在射血分数越低的患者其治疗效果越明显。它能显著减少心衰事件发生，且不增加不良反应、缺血或心律失常事件，同时对血压、心率、肾功能及血钾水平无不良影响，对EF低下的心衰患者具有重要临床治疗价值。
专家点评
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上海交通大医院陶蓉教授点评：近半个多世纪以来，慢性心衰的药物治疗主要经历了三个阶段：从以洋地*和利尿剂为核心的心肾治疗时代，到以正性肌力药物与血管扩张剂为核心的心脏循环治疗时代，再到神经激素抑制时代，慢性心衰的治疗效果得到不断改善。
在很长一段时间，慢性心衰的药物治疗止步于以ACEI/ARB和β受体阻滞剂组成的“*金搭档”，20年前完成的RALES研究、EMPHASIS-HF研究等有力展示了醛固酮受体拮抗剂的作用，“金三角”成为标准治疗方案，但心衰患者预后的改善仍十分有限。直至年，PARADIGM-HF研究证实了ARNI类药物的治疗效果，该药迅速被授予适应证并写入指南。近几年心衰新药不断涌现，DAPA-HF研究带来了SGLT-2抑制剂，VICTORIA研究带来了可溶性鸟苷酸环化酶Vericiguat，但其中均没有增加心肌收缩功能的药物。
GALACTIC-HF研究结果的公布首次证明了改善心肌收缩功能对心衰患者在症状和预后两方面带来的双重获益，该药能增加肌球蛋白绑定到肌动蛋白头部的数量，仅增加心衰患者收缩期射血的时间，并不增加心肌耗氧量和心律失常事件，实现了对HFrEF患者治疗新的突破。而本研究进一步证实，omecamtivmecarbil对于EF越低的患者治疗效果越好，尤其是对于“干冷”、血压低、肾功能异常的心衰患者具有重要价值，或可成为终末期难治性心衰的治疗新选择。与此同时，omecamtivmecarbil的使用与目前指南推荐心衰患者的标准治疗没有冲突，其可在现有治疗的基础上，通过药物联合应用，对患者带来更好的预后和症状方面的双重改善。
当然本研究存在一定的局限性：对所有患者按EF进行分层后，其亚组分析中各组患者的样本量及事件发生量有限；EF值采集自随机前12月以内，并由研究者自行提供，未通过中心统一采集，且没有在随机前进行复测；基线期一些因素，如治疗药物、合并疾病等，也可能影响omecamtivmecarbil的治疗效果等。这些均有待后续研究进一步明确。
此外，在心衰药物种类繁多的今天，如何针对不同类型以及不同合并症的心衰患者选择合适的治疗药物，如何制定合理的药物联合应用策略，以及如何启动治疗、以何药启动治疗、如何监测治疗效果与不良反应等，仍是目前需面临的巨大挑战。随着ARNI类药物、SGLT-2抑制剂、Vericiguat以及omecamtivmecarbil应用的不断增多，基于原有治疗基础，根据患者临床实际情况，合理选择不用机制的药物联合应用，或将为心衰患者带来更多获益。陶蓉上海交通大医院心脏内科主任医师，博士生导师长期从事心力衰竭临床诊治和基础研究。医院心力衰竭亚专业负责人。现任中国医师协会心力衰竭专委会委员，中华医学会心血管病学会心脏康复学组委员，医院协会心脏康复专委会委员，中国老年学和老年医学学会心血管病精准医疗专委会常委。以第一/通讯作者发表在Circulation，CardiovascRes等SCI论著数十篇，作为负责人主持国家自然科学基金面上项目4项，上海市科委重大基础研究项目1项。入选上海市科委浦江人才计划、上海市教委首届高峰高原学科建设计划。范骎上海交通大医院心内科医师医学博士主要研究方向是心力衰竭的基础与临床研究，研究工作聚焦炎症免疫反应过程在心肌缺血损伤和心力衰竭中的作用及机制。在国内外学术期刊发表研究论文多篇，主持国家自然科学基金青年项目、上海市教委“晨光计划”，参与多项国家自然科学基金及上海市科委项目的研究工作，多次于大型学术会议进行口头交流与壁报展示。本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。
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