简介
年2月6，来自华中科技大学同医院汪道文教授、陈琛教授研究团队的研究人员在心血管顶刊《CirculationResearch》杂志上发表题为“NuclearmiR-MediatesDiabetes-inducedCardiacDysfunctionbyActivatingTranscriptionofFattyAcidMetabolicGenestoCauseLipotoxicityintheHeart”的研究性文章，揭示了糖尿病引发的心功能不全的新机制。
研究背景
到年，全球糖尿病患者人数预计将达到3亿。心血管疾病占糖尿病患者死亡的80%，往往导致心力衰竭。糖尿病性心肌病(DCM)的特征是心肌结构和功能的改变，已知与多种并发症有关，包括晚期糖基化终末产物、纤维化、脂肪酸(FA)利用增加、脂肪*性、凋亡和坏死细胞死亡升高、ca2+平衡受损、线粒体功能障碍，心肌胰岛素信号改变，氧化和内质网应激。然而，这些并发症之间的因果关系实际上还不清楚。这项研究中报道miR-在糖尿病小鼠衰竭心脏(db/db)以及糖尿病患者中的上调，提示了一种潜在的治疗糖尿病相关心功能障碍的方法。研究材料
db/db小鼠、wt小鼠
miR-高表达/低表达小鼠
CD36高表达/低表达小鼠
慢性心衰患者心脏组织、健康人群心脏组织
研究结果
1.糖尿病情况下心肌细胞中miR-上调研究团队基于对糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）和野生型小鼠（wt）的心脏组织进行miRNA测序分析，共发现24个miRNA差异明显。结合之前心力衰竭患者的芯片分析结果及RT-qPCR实验，发现miR-表达量上调。在高脂饮食(HFD)诱发的心功能障碍模型中，进一步观察到，在心脏收缩功能障碍之前，升高的血糖先于心脏miR-表达的增加，提示高糖诱导的miR-表达可能与糖尿病诱导的心功能障碍的开始有关。2.miR-的过度表达加重糖尿病引起的心功能损伤，抑制miR-可以减轻研究团队了探究miR-在糖尿病引起的心功能不全中的作用，通过miR-高表达转基因小鼠，构建高脂饮食诱导的心功能不全模型中评估miR-的功能。与正常饮食相比，高脂饮食加重了心功能不全，此外miR-的过度表达加剧了心功能不全，但miR-的抑制减轻了心功能不全。研究结果表明miR-与糖尿病引起的心功能不全直接相关。3.miR-作用于细胞核研究团队进一步分析miR-在细胞中的表达情况，亚细胞定位实验揭示，miR-主要存在于小鼠心肌细胞的细胞核中。在细胞核中miR-的表达比在细胞质中更为丰富。此外，研究结果还发现RNA诱导沉默复合物（RISC）的关键成分Ago2在细胞核中也明显的增加。4.miR-通过诱导CD36在糖尿病心功能障碍中的作用
既往研究表明，Ago2优先与活性启动子结合，提示RISC在转录控制中起直接作用。为进一步观察Ago2-miR-复合物是否与特定的基因启动子相互作用，探究由miR-核诱导的并伴有糖尿病心功能不全的致病基因，研究团队对野生型和db/db小鼠的心脏组织进行了mRNA芯片分析结果共确定了个差异表达基因，其中观察15个存在miR-结合位点的候选基因。进一步研究证实了miR-通过调节CD36的表达。研究表明，CD36转录活性增强促进脂肪酸的摄取增加，并导致心肌脂肪*性。减少miR-或CD36的表达可改善这种效应。5.miR-直接激活CD36转录
体外研究发现，敲除Ago2基因可以抑制miR-诱导的CD36表达。此外，核Ago2的表达可再次恢复miR-依赖性的CD36在细胞中的转录表达。研究结果还发现miR-在细胞核中诱导Ago与RNA聚合酶II结合。以上结果提示miR-/Ago2核参与了心肌细胞CD36的活化。一点讨论
本研究基于基因芯片和qRT-PCR证实了miR-是与糖尿病心功能不全相关的关键miRNA，并确定了miR-的临床相关性。通过体外实验验证了miR-在促使糖尿病心肌病中的关键作用，提示过表达miR-促进了db/db小鼠糖尿病心肌病的发生发展，而抑制miR-改善了db/db小鼠的心功能不全。进一步RNA-seq确定CD36是miR-的一个关键靶基因。CD36的表达增强促使游离脂肪酸的摄取增加，加剧心肌脂肪*性。本研究探究了糖尿病导致的心功能不全的新机制，提出了一种基于miRNA治疗糖尿病相关心血管并发症的一种潜在治疗方法。审校及组稿：医院血管外科张婉医师
编辑：血管资讯Oliver
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