射血分数保留的心衰（HFpEF）患者终于迎来新希望。
近日，恩格列净治疗HFpEF的重要3期临床试验结果（EMPEROR-Preserved）在年欧洲心脏病学会（ESC）大会上公布，并同步发表在著名期刊《新英格兰医学杂志》上[1]。
研究结果表明，无论患者是否合并糖尿病，恩格列净均可降低HFpEF患者因心血管死亡或心衰住院的风险，改善患者预后。目前，恩格列净已获FDA批准，正在国内申报，有望为HFpEF患者带来希望。
论文首页截图
心力衰竭发病率高，据估计，全世界有万人患有心力衰竭，中国心衰患病率占总人口的1.3%~3.5%[2]。加上人口老龄化日趋严重，心衰的治疗值得重视。
心衰可以分为射血分数降低的心衰（HFrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF），目前临床上针对HFrEF已有数种有效的治疗药物，来转变神经体液系统的过度激活，而目前针对HFpEF的治疗药物极其有限。
HFrEF和HFpEF图解--[3]
尽管有报道称盐皮质激素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂对治疗HFpEF有一些益处，但证据表明其效果不强，且只对部分HFpEF患者有效[4,5]。能否尽快找到或研发出对HFpEF治疗更有效的药物，成为临床的刚需，也是心衰研究的重点。
一年前，已有临床研究证据表明恩格列净对HFrEF治疗有效[6]，8月19日，美国FDA已批准其用于治疗HFrEF患者。虽然HFrEF和HFpEF在发病机制上来说完全不同，但在目前没有很好的针对性药物，且恩格列净对HFpEF的一大重要危险因素——糖尿病有治疗效果的前提下，恩格列净对HFpEF治疗是否有效仍然非常值得期待。
作为近几年的新降糖新药，恩格列净是一种高选择性的钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂，已获欧盟、美国、日本等国家批准用于治疗成人2型糖尿病和HFrEF。恩格列净抑制SGLT2可以阻止葡萄糖和钠离子被肾脏近曲小管重吸收，从而增加糖和盐的排泄，降低血糖及体液负荷[7]。
钠葡萄糖共转运体抑制剂（SGLT）重吸收示意图[7]
了解了恩格列净的基本情况，咱们先来回顾一下这项研究的主要内容。
EMPEROR-Preserved招募了来自23个国家的个中心的名纽约心功能分级II-IV级且射血分数大于40%的患者。具体而言，纳入标准还包括，年龄≥18岁，NT-proBNP＞pg/ml或合并房颤患者NT-proBNP＞pg/ml。
研究人员将患者按1:1随机分配至恩格列净一天一次10mg组或安慰剂组，并同时给予所有患者常规心衰治疗。在加入研究前，这些患者近一半合并糖尿病，90%合并高血压（平均收缩压mmHg），一半eGFR＜60ml/min*1.73㎡，2/3EF＞50%（中位EF为54%），平均年龄71.8岁，平均BMI29.8。
两组患者的基线特征
研究的主要终点为心血管死亡或首次心衰住院的复合终点。次要终点为心衰住院，包括首次住院及再住院；以及双盲治疗期间eGFR的下降速率。中位随访时间为26.2个月。
总的来看，与安慰剂组相比，恩格列净组降低了21%的心血管死亡及心衰住院风险。这种效果主要与恩格列净组因心力衰竭住院风险降低29%有关。
具体而言，恩格列净组中例（13.8%）患者和安慰剂组例（17.1%）患者发生了主要复合结局事件(心血管原因死亡或因心力衰竭住院)。因心血管原因死亡患者，恩格列净组例（7.3%），安慰剂组例（8.2%）；因心力衰竭住院患者，恩格列净组例（8.6%），安慰剂组例（11.8%）。在26.2个月中位观察时间内，平均31位接受恩格列净治疗的患者内可预防1例主要结局事件。
主要终点比较结果
此外，恩格列净治疗心力衰竭的住院总人数低于安慰剂治疗。与安慰剂组相比，恩格列净组eGFR下降速度较慢。从全因死亡率来看，两组没有明显差异，恩格列净组共有名患者（14.1%）死亡，安慰剂组共有名患者（14.3%）死亡。
次要终点比较结果
值得一提的是，恩格列净对主要结局事件发生率的影响在所有预先设定的亚组中基本一致，包括基线时有或没有糖尿病的患者。这说明恩格列净对HFpEF的治疗并不完全依赖于其对糖尿病的疗效。
在安全性方面，两组发生总不良事件比例无明显差异。两组最常见的不良反应均为急性肾功能衰竭，在安慰剂组和恩格列净组分别为12.8%和12.1%。尿路感染、生殖器感染和低血压这几种不良事件在恩格列净组更常见。
综上所述，恩格列净能够降低HFpEF的心血管死亡风险和心衰住院风险，且安全性方面，恩格列净不会额外增加总的不良事件比例。
既往研究也证实，SGLT2抑制剂可以减少2型糖尿病患者的心衰住院率[8]。但在这些早期的试验中，大多数患者在入组时没有心力衰竭，且患者数量少，缺失数据多。本研究通过大量人群队列证明了恩格列净对于HFpEF的益处，且进一步证明不合并糖尿病的HFpEF患者也可以从中受益。
与HFrEF患者一样，恩格列净对HFpEF主要结果的获益与糖尿病状态无关，换言之，不论合不合并糖尿病，不同类型的心衰患者均可以从恩格列净获益。
从机制的角度思考，恩格列净的控制血糖的机制很容易理解，但它是如何给心血管方面带来益处的呢？学术界目前认为不太可能与控糖有关。而早期钠尿、血浆容量减少、血管阻力改善、血压降低和组织钠处理的改变，可能是心脏衰竭风险迅速降低的基础。其次，酮体代谢的转变、血清尿酸水平的降低、脂肪组织介导的炎症的减少、氧化应激的减少和晚期糖基化终产物介导的损伤的抑制也可能提供益处[7]。
无论如何，希望在不久的未来，HFpEF患者可以从恩格列净的治疗中获益。
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